8-3-940 & 1-5-800 & 40 / A to E, Basement, Tirum Sah Complex, Reddyguda Road, Ameerpet, New Delhi - 500 081, T.S.
+79776988732, Telegram, WatsApp, Viber

ЭКСПРЕСС Доставка

Главная » Статьи » ВИЧ - новости, исследования, разработки

На данный момент, ни одна терапия не оказалась годной для лечения осложненной формы болезни вызванной вирусом COVID-19

Методы

Мы провели контролируемое открытое исследование в случайном образе при участии взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-Cov-2, которая в свою очередь вызывает заболевание коронавирусом Covid-19 и насыщение кислородом (Sao2)у 94% или меньше, когда они дышали воздухом или кислородом в отношении парциального давления (Pao2) к доле вдыхаемого кислорода (Fio2) менее 300 мм ртутного столба

Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 для приема либо лопинавир-ритонавира (400 мг и 100 мг соответственно) два раза в день в течение 14 дней, в дополнение к стандартному уходу или только к стандартному уходу. Первичной конечной точкой было время клинического улучшения, определяемое как время от рандомизации до улучшения двух точек по порядковой шкале из семи категорий или выписки из больницы, в зависимости от того, что наступит раньше.

 

Результаты

В общей сложности 199 пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 прошли рандомизацию; 99 были отнесены к группе лопинавир-ритонавир и 100 к группе стандартного лечения. Лечение лопинавиром-ритонавиром не было связано с различием от стандартного лечения во времени до клинического улучшения (отношение рисков для клинического улучшения 1,24; доверительный интервал 95% [ДИ], 0,90-1,72). Смертность через 28 дней была одинаковой в группе лопинавир-ритонавир и в группе стандартного лечения (19,2% против 25,0%; разница - 5,8 процентных пункта; 95% ДИ - от 17,3 до 5,7). Процент пациентов с обнаруживаемой вирусной РНК в различные моменты времени был одинаковым. В модифицированном анализе намерения лечить лопинавир-ритонавир приводил к среднему времени клинического улучшения, которое было на 1 день короче, чем наблюдалось при стандартной помощи (отношение рисков 1,39; ДИ 95%, 1,00-1,91). Желудочно-кишечные нежелательные явления были более частыми в группе лопинавир-ритонавир, но серьезные нежелательные явления были более частыми в группе стандартного лечения. Лечение лопинавиром и ритонавиром было прекращено на ранней стадии у 13 пациентов (13,8%) из-за нежелательных явлений.

 

Вывод

У госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой Covid-19 при лечении лопинавиром и ритонавиром не было обнаружено никаких преимуществ, выходящих за рамки стандартной помощи. Будущие испытания у пациентов с тяжелыми заболеваниями могут помочь подтвердить или исключить возможность получения положительного эффекта от лечения. (Финансируется крупными проектами Национальной науки и техники по созданию и разработке новых лекарств и др.; номер регистра китайских клинических испытаний, ChiCTR2000029308).

C декабря 2019 года коронавирус, обозначенный SARS-CoV-2, вызвал международную вспышку респираторного заболевания под названием Covid-19. Полный спектр Covid-19 варьируется от легкой, самоограничивающейся болезни дыхательных путей до тяжелой прогрессирующей пневмонии, полиорганной недостаточности и смерти. 1-4 До настоящего времени не существует специальных терапевтических агентов для коронавирусных инфекций. После появления в 2003 году острого респираторного синдрома (ТОРС) при наблюдении утвержденных препаратов был выявлен лопинавир, ингибитор аспартат-протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1, обладающий ингибирующей активностью in vitro против SARS-CoV, вируса, вызывающего SARS. у людей. 5-7 Ритонавир в сочетании с лопинавиром увеличивает период полувыведения из плазмы путем ингибирования цитохрома P450. Открытое исследование, опубликованное в 2004 году, показало, по сравнению с исторической контрольной группой, получавшей только рибавирин, что добавление лопинавира-ритонавира (400 мг и 100 мг соответственно) к рибавирину снижает риск неблагоприятных клинических исходов (острые респираторные заболевания). синдром дистресса [ARDS] или смерть), а также вирусная нагрузка среди пациентов с ОРВИ. 5 Однако отсутствие рандомизации и современная контрольная группа и одновременное использование глюкокортикоидов и рибавирина в этом исследовании затруднили эффект лопинавира-ритонавира. оценить. Точно так же лопинавир обладает активностью как in vitro8, так и на животных моделях 9 против коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), и в отчетах о случаях было высказано предположение, что комбинация лопинавира-ритонавира с рибавирином и интерфероном альфа приводила к вирусологическому клиренсу и Выживание.10-12 Однако, поскольку отсутствуют убедительные данные об эффективности этого подхода для людей, 12 в настоящее время проводится клиническое испытание (с рекомбинантным интерфероном бета-1b) для MERS (номер ClinicalTrials.gov, NCT02845843.) вкладка) .13-15

 

Чтобы оценить эффективность и безопасность перорального применения лопинавира-ритонавира при инфекции SARS-CoV-2, мы провели рандомизированное контролируемое открытое исследование LOTUS China (исследование лопинавира по подавлению SARS-Cov-2 в Китае) у взрослых. пациенты госпитализированы с Covid-19.

 

Методы

Пациенты

Пациентов оценивали на соответствие критериям на основе положительного анализа обратной транскриптазы-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) (Shanghai ZJ Bio-Tec или Sansure Biotech) на SARS-CoV-2 в образце дыхательных путей, протестированном местный Центр контроля заболеваний (CDC) или назначенная диагностическая лаборатория. Пациенты мужского и небеременного возраста 18 лет и старше имели право, если у них был диагностический образец, который был положительным на ОТ-ПЦР, имел пневмонию, подтвержденную визуализацией грудной клетки, и имел насыщение кислородом (Sao2) 94% или меньше, в то время как они были вдыхание окружающего воздуха или отношение парциального давления кислорода (Pao2) к доле вдыхаемого кислорода (Fio2) (Pao2: Fio2) при 300 мг рт. ст. или ниже. Критерии исключения включали решение врача о том, что участие в исследовании не отвечало интересам пациента, наличие какого-либо состояния, которое не позволяло бы безопасно соблюдать протокол, известная аллергия или гиперчувствительность к лопинавиру-ритонавиру, известное тяжелое заболевание печени (например, цирроз печени с уровнем аланинаминотрансферазы> 5 × верхний предел нормального диапазона или уровень аспартатаминотрансферазы> 5 × верхний предел нормального диапазона), использование препаратов, которые противопоказаны лопинавиром-ритонавиром и которые не могут быть заменены или остановлен в течение пробного периода (см. Дополнительное приложение, доступное с полным текстом этой статьи на NEJM.org); беременность или кормление грудью, или известная ВИЧ-инфекция из-за опасений по поводу развития резистентности к лопинавиру-ритонавиру при использовании без комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты, которые не могли глотать, получали лопинавир-ритонавир через назогастральный зонд.

 

Пробный дизайн и присмотр за пациентами

 

Это было контролируемое открытое исследование в случайном образе, проведенное с 18 января 2020 г. по 3 февраля 2020 г. (дата регистрации последнего пациента) в больнице Цзинь Инь-Тан, Ухань, провинция Хубэй, Китай. Из-за чрезвычайной природы испытания плацебо лопинавир-ритонавир не были подготовлены. Приемлемые пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 для приема либо лопинавира-ритонавира (400 мг и 100 мг перорально; бесплатно предоставляется национальным органом здравоохранения) два раза в день, плюс стандартная помощь или только стандартная помощь в течение 14 дней. Стандартный уход включал, при необходимости, дополнительный кислород, неинвазивную и инвазивную вентиляцию, антибиотики, вазопрессорную поддержку, заместительную почечную терапию и экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО). Чтобы сбалансировать распределение кислородной поддержки между двумя группами в качестве показателя тяжести дыхательной недостаточности, рандомизировали стратификацию на основе методов респираторной поддержки во время зачисления: нет кислородной поддержки или кислородной поддержки с носовым протоком или маской, или высокий поток кислорода, неинвазивная вентиляция или инвазивная вентиляция, включая ЭКМО. Последовательность рандомизации с перестановочным блоком (четыре пациента на блок), включая стратификацию, была подготовлена ​​статистиком, не участвовавшим в исследовании, с использованием программного обеспечения SAS (STATISTICAL ANALYSIS SYSTEM), версия 9.4 (Институт SAS (STATISTICAL ANALYSIS SYSTEM)). Чтобы минимизировать смещение распределения, мы выполняли маскировку распределения с помощью интерактивной системы ответов на основе Интернета до тех пор, пока в системе не была завершена рандомизация через компьютер или телефон.

 

Испытание было одобрено институциональной контрольной комиссией больницы Цзинь Инь-Тан. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов или от законного представителя пациента, если пациент слишком плохо себя чувствовал, чтобы дать согласие. Испытание проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и руководящими принципами надлежащей клинической практики Международной конференции по гармонизации. Авторы отвечали за разработку исследования, а также за сбор и анализ данных. Авторы ручаются за полноту и точность данных, а также за приверженность испытания протоколу. Полная информация о проекте испытания представлена ​​в протоколе, доступном на NEJM.org.

 

Клинический и лабораторный надсмотр

 

Пациентов оценивали один раз в день обученными медсестрами с использованием дневниковых карт, в которых регистрировались данные по порядковой шкале из семи категорий и по безопасности от 0 до 28 дня, выписки из больницы или смерти. Безопасность контролировалась офисом надлежащей клинической практики больницы Цзинь Инь-Тан. Другие клинические данные были зарегистрированы с использованием регистрационной формы WHO-ISARIC (Всемирная организация здравоохранения - Международный консорциум по острым респираторным и новым инфекциям) (https://isaric.tghn.org. Открывается в новой вкладке) .16 Серийные образцы мазка из ротоглотки были получены в 1-й день (до введения лопинавира-ритонавира) и в 5, 10, 14, 21 и 28-й день до момента выписки или смерти и были протестированы в лаборатории клинических исследований Teddy (совместное предприятие Tigermed-DiAn) с использованием количественного реального RT-PCR (см. дополнительное приложение). РНК выделяли из клинических образцов с помощью системы MagNA Pure 96, определяли и количественно определяли с помощью qPCR Cobas z480 (Roche) с использованием модульных анализов LightMix SARS-CoV-2 (COVID19) (TIB MOBIOL). Эти образцы были получены для всех 199 пациентов, которые были все еще живы в каждый момент времени. Отбор проб не прекращался, когда мазок в данный момент времени был отрицательным. Базовые мазки из зева были проверены на предмет обнаружения гена E, гена RdRp и гена N, а образцы при последующих посещениях были количественно и качественно обнаружены для гена E. Клинические данные были записаны в бумажных регистрационных формах, а затем дважды введены в электронную базу данных и проверены персоналом испытания.

 

Замер последовательностей

 

Первичной конечной точкой было время до клинического улучшения, определяемое как время от рандомизации до улучшения двух точек (от статуса при рандомизации) по порядковой шкале из семи категорий или выписки из больницы в зависимости от того, что наступило раньше. Конечная точка клинического улучшения использовалась в нашем предыдущем исследовании по гриппу17 и была также рекомендована экспертной группой ВОЗ по исследованиям и разработкам18. Порядковые шкалы были использованы в качестве конечных точек в клинических испытаниях у пациентов, госпитализированных с тяжелым гриппом. Порядковая шкала категории состояла из следующих категорий: 1, не госпитализированных с возобновлением нормальной деятельности; 2, не госпитализирован, но не может возобновить нормальную деятельность; 3, госпитализирован, не требует дополнительного кислорода; 4, госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5, госпитализирован, требует назальной кислородной терапии с высоким расходом, неинвазивной искусственной вентиляции легких или обоих; 6, госпитализирован, требуется ЭКМО, инвазивная искусственная вентиляция легких или оба; и 7, смерть.

 

Другие клинические результаты включали клинический статус, оцениваемый по порядковой шкале из семи категорий в дни 7 и 14, смертность в день 28, продолжительность искусственной вентиляции легких, продолжительность госпитализации выживших и время (в днях) от начала лечения до смерть. Вирусологические измерения включали пропорции с обнаружением вирусной РНК во времени и измерения площади вирусной РНК под кривой (AUC).

 

Исходы безопасности включали неблагоприятные события, которые произошли во время лечения, серьезные неблагоприятные события и преждевременное прекращение лечения. Неблагоприятные события были классифицированы в соответствии с Общими терминологическими критериями для неблагоприятных событий Национального института рака, версия 4.0.

 

Статистический анализ

 

Испытание было начато в условиях быстрого реагирования на чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения Covid-19, когда была очень ограниченная информация о клинических исходах у госпитализированных пациентов с Covid-19. Первоначальный общий размер выборки был установлен равным 160, поскольку он обеспечил бы испытание с 80% -ной способностью обнаруживать разницу при двустороннем уровне значимости α = 0,05 в течение 8 дней в срединное время до клинического улучшения между двумя группы, предполагая, что среднее время в группе стандартного ухода составляло 20 дней, и что 75% пациентов достигли клинического улучшения. Запланированная регистрация 160 пациентов в испытании произошла быстро, и оценка в тот момент состояла в том, что испытание было недостаточным; таким образом, было принято решение продолжить зачисление следователями. Впоследствии, когда для клинических испытаний стал доступен другой агент (ремдесивир), мы решили приостановить регистрацию в этом исследовании.

 

Первичный анализ эффективности проводился на основе намерения лечения и включал всех пациентов, которые прошли рандомизацию. Время до клинического улучшения оценивалось после того, как все пациенты достигли 28-го дня, при этом неспособность достичь клинического улучшения или смерти до 28-го дня считалась правильной цензурой на 28-й день (правая цензура возникает, когда событие могло произойти после последнего времени человек находился под наблюдением, но конкретные сроки события неизвестны). Время до клинического улучшения изображалось на графике Каплана-Мейера и сравнивалось с логарифмическим тестом. Коэффициенты риска с 95% доверительными интервалами были рассчитаны с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Пять пациентов, которые были отнесены к группе лопинавир-ритонавир, не получали никаких доз (трое из них умерли в течение 24 часов), но были включены в анализ «намерение лечить», поскольку в группе, получавшей стандартное лечение, не было выявлено взаимных удалений. Был также выполнен модифицированный анализ «намерение лечить», который исключил три ранних случая смерти. Последующий анализ включает в себя анализ подгрупп по национальной шкале раннего предупреждения 2 (NEWS2) 19 из 5 или ниже или выше 5, а также тех, кто прошел рандомизацию до 12 или более 12 дней после начала заболевания.

 

Поскольку план статистического анализа не содержал положения об исправлении множественности в тестах на вторичные или другие результаты, результаты представляются в виде точечных оценок и 95% доверительных интервалов. Ширина доверительных интервалов не была скорректирована по множественности, поэтому интервалы не должны использоваться для определения окончательных эффектов лечения для вторичных результатов. Анализ безопасности основывался на фактическом воздействии пациентов на лечение. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS (STATISTICAL ANALYSIS SYSTEM) версии 9.4 (Институт SAS (STATISTICAL ANALYSIS SYSTEM)).

 

 

 

Результаты

 

Пациенты

 

Из 199 пациентов, которыепрошли рандомизацию, 99 пациентов были назначены на прием лопинавира-ритонавира, а 100 пациентов - на стандартное лечение. Из 99 пациентов, получавших лопинавир-ритонавир, 94 (94,9%) получали лечение в соответствии с назначением. В группе лопинавир-ритонавир 5 пациентов не получали никаких доз лопинавира-ритонавира: 3 из-за ранней смерти в течение 24 часов после рандомизации и 2 других, потому что лечащий врач отказался назначать лопинавир-ритонавир после рандомизации.

Средний возраст пациентов составлял 58 лет (межквартильный диапазон [IQR], 49–68 лет), и 60,3% пациентов составляли мужчины. Среднее время интервала между появлением симптомов и рандомизацией составляло 13 дней (IQR, 11-16 дней). Не было значимых межгрупповых различий в демографических характеристиках, результатах базовых лабораторных тестов, распределении баллов по порядковой шкале или баллах NEWS2 при регистрации. В ходе исследования системные глюкокортикоиды вводились 33,0% пациентов в группе лопинавир-ритонавир и 35,7% пациентов в группе стандартного лечения.

 

Изначальный результат

 

                Пациенты, которым назначали лопинавир-ритонавир, не имели времени для клинического улучшения, отличного от того, которое было у пациентов, которым назначалась только стандартная помощь в популяции с намерением лечить (медиана, 16 дней против 16 дней; соотношение рисков для клинического улучшения, 1,31; 95% доверительный интервал [CI], от 0,95 до 1,85; P = 0,09). В модифицированной популяции с намерением лечить среднее время до клинического улучшения составило 15 дней в группе лопинавир-ритонавир по сравнению с 16 днями в группе стандартного лечения (отношение рисков 1,39; CI 95%, 1,00-1,91. В популяции с намерением лечить лечение лопинавиром и ритонавиром в течение 12 дней после появления симптомов не было связано с более коротким временем до клинического улучшения (отношение рисков 1,25; 95% CI от 0,77 до 2,05); аналогичные результаты были получены в отношении более позднего лечения лопинавиром-ритонавиром (отношение рисков 1,30; 95% CI от 0,84 до 1,99).Никаких существенных различий не наблюдалось, когда время до клинического улучшения оценивалось по шкале NEWS2 при входе в популяцию с намерением лечить. Кроме того, когда сравнивали время до клинического ухудшения (определяемого как увеличение на одну категорию по шкале из семи категорий) между двумя группами, различий не наблюдалось (отношение рисков для клинического ухудшения составило 1,01; 95% CI от 0,76 до 1,34).

 

Вторичные результаты

 

28-дневная смертность была численно ниже в группе лопинавир-ритонавир, чем в группе стандартного лечения для любой популяции, которую намеревались лечить (19,2% против 25,0%; разница, -5,8 процентных пункта; 95% CI, - 17,3–5,7) или модифицированной популяции с намерением лечить (16,7% против 25,0%; разница составляет –8,3 процентных пункта; 95% CI от –19,6 до 3,0).

 

Пациенты в группе лопинавир-ритонавир имели более короткое пребывание в отделении интенсивной терапии (ICU), чем пациенты в группе стандартного лечения (медиана, 6 дней против 11 дней; разница, -5 дней; 95% CI, от -9 до 0), а продолжительность от рандомизации до выписки из больницы была численно короче (медиана, 12 дней против 14 дней; разница, 1 день; 95% CI от 0 до 3). Кроме того, процент пациентов с клиническим улучшением на 14-й день был выше в группе лопинавир-ритонавир, чем в группе стандартного лечения (45,5% против 30,0%; разница 15,5%; 95% CI от 2,2 до 28,8). Не было никаких существенных различий для других результатов, таких как продолжительность кислородной терапии, продолжительность госпитализации и время от рандомизации до смерти.

 

Вирусология

 

В общем 69 пациентов (35%), у которых был диагностический образец дыхательных путей, который был положительным на ОТ-ПЦР, имели отрицательный результат ОТ-ПЦР на мазке из зева, взятом после согласия. Средние (± SD) исходные вирусные РНК-нагрузки в мазках из зева, взятых после согласия, были несколько выше в группе лопинавира и ритонавира, чем в группе стандартного лечения при рандомизации (4,4 ± 2,0 log10 копий на миллилитр вместо 3,7 ± 2,1). Вирусные нагрузки РНК с течением времени не различались между реципиентами лопинавира и ритонавира и получателями стандартной помощи, включая анализ в зависимости от продолжительности заболевания.

 

Процент пациентов с определяемой вирусной РНК для SARS-CoV-2 был одинаковым в группе лопинавир-ритонавир и в группе стандартного лечения в любой день отбора проб (день 5, 34,5% вместо 32,9%; день 10, 50,0% вместо 48,6%; 14-й день - 55,2% вместо 57,1%; 21-й день - 58,6% вместо 58,6%; 28-й день - 60,3% вместо 58,6%).

 

Безопасность

 

46 пациентов (48,4%) в группе лопинавир-ритонавир и 49 (49,5%) в группе стандартного лечения сообщили о неблагоприятных событиях между рандомизацией и 28-м днем. Желудочно-кишечные нежелательные явления, включая тошноту, рвоту и диарею, были более частыми в Группа лопинавир-ритонавир, чем в группе стандартного ухода. Процент пациентов с лабораторными отклонениями был одинаковым в обеих группах. Серьезные нежелательные явления произошли у 51 пациента: 19 случаев в группе лопинавира и ритонавира и 32 случая в группе стандартного лечения. В группе лопинавир-ритонавир было 4 серьезных желудочно-кишечных побочных явления, но в группе, получавшей стандартное лечение, не было ни одного; все 4 события были оценены следователями как связанные с пробным лечением. Респираторная недостаточность, острое повреждение почек и вторичная инфекция чаще встречались у пациентов, получающих стандартную помощь. Все смертельные случаи в течение периода наблюдения были оценены исследователями сайта как не связанные с вмешательством.



Источник: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282?query=TOC#.XnNYjyq6BdU.facebook
Категория: ВИЧ - новости, исследования, разработки | Добавил: Админ (26.03.2020) | Автор: covid-19
Просмотров: 20 | Теги: coronavirus, COVID-2019, COVID-19, коронавирус | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0

ПРИ ЗАКАЗЕ ОРИГИНАЛЬНЫХ ОНКО ПРЕПАРАОВ ОТ ДВУХ УПАКОВОК - ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ СКИДКА